Ai primi di settembre 2018 scappai  a Palma della Mallorca, trovando un tempo bruttissimo per un’isola sempre baciata dal sole: mi ridussi a stare in un hotel con vista lungomare/porto popolato da simpatiche matrone tedesche (non sapevano una parola in inglese) che facevano il bagno in piscina malgrado le nuvole e qualche pioggerella, nonché stravaganti signore inglesi, magre come un chiodo, ma che la mattina riuscivano a mangiarsi (con quel caldo, malgrado il cielo coperto e la pioggerella) uova al tegamino, fagioli e pancetta. Come tutti i “Workaholics” (all’epoca lo ero) mi ero portata il computer e dei libri: insomma, ero un leone in gabbia non potendo frequentare la mia spiaggia preferita (avete presente quella dove fotografarono Lady D in bikini negli anni 80? Per chi non se lo ricordasse era Cala Millor, proprio sotto la residenza maiorchina del Re di Spagna) leggevo e smanettavo; insomma, quasi una noia mortale se non fosse stato per il panorama. In quel frangente, notai che, la Gazzetta Ufficiale del giorno 4 Settembre 2018, n. 205, pubblicava la legge 101/2018, adottata in data 8 agosto del medesimo anno, norma che riformava ed adeguava il “vecchio” Decreto Legislativo 196/2003 in materia di privacy, ai “desiderata” del GDPR, nelle parti in cui doveva intervenire il legislatore interno. Insomma, la classe forense era ancora in vacanza o era appena tornata alle proprie sudate scrivanie, ed il legislatore adottava un provvedimento a dir poco dirimente per quello che sarebbe stata l’applicazione sul territorio italiano del GDPR.

Anche quest’anno, la determina AIFA in materia di studi osservazionali – farmacologici è stata approvata in data 8 agosto 2024 e pubblicata in Gazzetta il 20 Agosto, nel pieno delle vacanze estive (esattamente come è successo per l’altra determina discussa giorni fa in cui citavo Renato Zero).La potete trovare qui in formato pdf. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1654269/Det-Pres-425-2024-Linea_Guida_osservazionali.pdf

La determina AIFA ha delle dirette correlazioni con la privacy, che saranno oggetto di disamina da parte mia, rammentando ai miei 25 lettori di manzoniana memoria che trattasi di mie opinioni personali, e non di parere legale. Tale determina si applicherebbe inoltre sia a studi promossi da aziende private che agli studi non promossi da aziende private.

Prima di cominciare la disamina, una doverosa premessa: è un tema per specialisti, quindi se qualcuno non fosse interessato può fermarsi qui. Inoltre, prenderò in considerazione passaggi della determina che sono di mio preciso interesse. Idem i punti di privacy. Per ulteriori approfondimenti potremo parlare in privato.

Ciò detto, a pagina 6 di 20, la determina AIFA specifica che gli studi osservazionali, a seconda del momento in cui viene fatta la rilevazione dei dati rispetto a quanto si verifica nella realtà, possono essere retrospettivi (lo studio analizza eventi già avvenuti), trasversali (rilevazione dei dati ed evento di interesse sono contestuali), prospettici (lo studio osserva gli eventi di interesse nel tempo, man mano che questi si verificano).

Doverose puntualizzazioni sulle tipologie di studio sono effettuate a pagina 9 di 20 della determina AIFA, ove si specifica che “Lo studio osservazionale può avere un disegno prospettico, retrospettivo, bidirezionale, trasversale (i.e. ricognizione in tempo reale di dati di prevalenza)”.

• Lo studio prospettico prevede una raccolta prospettica (i.e. futura) di dati su pazienti che rientrano nelle caratteristiche della popolazione, indicazione e strategia terapeutica descritti nel protocollo di studio.
• Lo studio retrospettivo è disegnato in modo da raccogliere ed elaborare i dati relativi a pazienti già sottoposti ad una strategia terapeutica, mediante raccolta ed analisi secondaria dei relativi dati clinici.
• Nello studio bidirezionale si applicano entrambi i disegni precedenti, ovvero sia lo studio potrebbe ben avere sia una parte retrospettiva che una parte prospettica.
• Lo studio trasversale è riferito all’osservazione puntuale del dato in un momento preciso (studio di prevalenza) in cui le informazioni sono generate con un’unica osservazione al tempo di avvio allo studio. Sarebbe stato utile per i non scienziati ricevere una definizione meno criptica. Il punto è certamente da approfondire.

Al comitato etico locale viene raccomandato di verificare il rispetto dei partecipanti alla ricerca per quanto concerne le informazioni sullo studio e la tutela della privacy ai sensi del GDPR, senza che venga fornita alcuna ulteriore indicazione.

A pagina 10 di 20, si inserisce l’interessante paragrafo 5.1. “Usi retrospettivi relativi ad usi non autorizzati”. In tale categoria rientrano (i) gli usi “off label” ai sensi della legge 648/1998 nota anche come “legge di Bella”, (ii) gli usi compassionevoli.

Puntualmente la Determina AIFA indica i criteri che gli studi di cui ai punti (i) e (ii) devono soddisfare ed altresì inserisce la seguente previsione: “il paziente abbia anche firmato un consenso per la raccolta dei dati relativi all’utilizzo del farmaco o il ricercatore dimostri di aver impiegato tutti gli sforzi possibili per raccogliere tale consenso”. Vorrei fare notare come normalmente, nell’utilizzo dello studio compassionevole di un farmaco, si utilizza un criterio prospettico e non retrospettivo della raccolta dati: sul punto si renderà necessario effettuare degli approfondimenti, anche con la Autorità, stante il fatto che viene stravolto l’impianto di gestione dell’uso compassionevole di un farmaco. Per chi fosse interessato, dettagli a voce.

Inoltre, AIFA specifica che gli studi di farmacogenomica e farmacogenetica sono puramente osservazionali qualora si prevedano lo svolgimento di analisi per le valutazioni di farmacogenetica/genomica su campioni biologici raccolti nell’ambito dei prelievi eseguiti in accordo alla normale pratica clinica. Tali studi, potranno essere sia prospettici che retrospettivi.

A pagina 11 di 20, paragrafo 5.3. si tratta il tema delle raccolte di dati denominate registri.

Rientrano nella categoria dei registri le analisi effettuate sulla base di dati raccolti che abbiano come obiettivo i farmaci usati dai soggetti, in accordo ad un protocollo di studio i cui obiettivi e disegno siano definiti in modo chiaro e coerente e le cui procedure indicate nella determina siano rispettate: dunque, si tratterà di registri osservazionali prospettici.

Tuttavia, i registri possono anche essere rappresentati da studi basati sull’uso secondario dei dati contenuti in registri di normale pratica clinica e secondo indicazioni autorizzate.

• Di norma gli studi su dati raccolti in registri di questo tipo, sono di natura retrospettiva, ma il registro può anche supportare lo svolgimento di uno studio farmacologico prospettico. Il citato paragrafo introduce ulteriori definizioni di studio di registro. Per l’esattezza: Patient registry o registro di paziente, è il caso in cui il disegno dello studio di registro permette la raccolta di dati nei soggetti di una popolazione avente una specifica patologia, condizione od espressione. I registri di pazienti si suddividono in due sottocategorie:
• Disease Registry o registro di patologia, quando il focus della raccolta dati è una particolare patologia o condizione critica;
• Product Registry o registro di prodotto, qualora il focus della raccolta è uno specifico trattamento.

L’uso dei dati derivanti dal registro ai fini di ricerca è primario quando la raccolta delle informazioni ha come obiettivo lo sviluppo di uno studio clinico, invece è secondario quando, indipendentemente dallo scopo del registro, i dati in esso registrati possono essere utilizzati successivamente nell’ambito di uno studio osservazionale retrospettivo.

Sempre a pagina 11 di 20, il paragrafo 5.4.(“Raccolte dati on-line che non prevedono il diretto coinvolgimento di personale medico qualificato”) affronta un tema di gran moda e abbastanza diffuso negli ultimi anni. Il riferimento è all’uso di prodotti “wereables” (tipo quelle magliette che misurano lo stato di salute del paziente tramite il sudore nel corso dell’attività sportiva), oppure la compilazione di piattaforme on line, effettuate in autonomia dai pazienti, a patto che tali raccolte abbiano come obiettivo i farmaci usati dai pazienti, arruolati in accordo ad un protocollo di studio.

Aspetti privacy.

La determina non entra precisamente nel merito circa la modalità di applicazione del GDPR nel caso di specie, ma lascia all’interprete l’onere di trovare la soluzione migliore di volta in volta. Provando a semplificare, si può affermare con una certa serenità quanto segue:

• In caso di studio prospettico sponsorizzato da casa farmaceutica, il consenso dell’interessato deve essere raccolto secondo le prescrizioni dell’art. 13 del GDPR. Ovviamente vi sono casi in cui raccogliere il consenso informato può non essere necessario: Il consenso può non essere necessario quando, a causa di particolari ragioni, informare gli interessati risulta impossibile o implica uno sforzo sproporzionato, oppure rischia di rendere impossibile o di pregiudicare gravemente il conseguimento delle finalità della ricerca. In tali casi, il titolare del trattamento adotta misure appropriate per tutelare i diritti, le libertà e i legittimi interessi dell’interessato, il programma di ricerca è oggetto di motivato parere favorevole del competente comitato etico a livello territoriale (Art 110 “Ricerca medica, biomedica ed epidemiologica” del D. Lgs. 196/2003). Nei casi di cui al citato articolo, il Garante individua le garanzie da osservare con un provvedimento generale sul tema.
• In caso di studio retrospettivo sponsorizzato da casa farmaceutica su dati già raccolti dal centro di sperimentazione (ivi inclusi gli studi “off label” e gli studi “compassionevoli” di cui ai paragrafi precedenti), come regola generale, il consenso dell’interessato deve essere raccolto secondo le regole dell’art. 14 del GDPR. Tuttavia, come previsto dall’art. 110-bis (“Trattamento ulteriore da parte di terzi dei dati personali a fini di ricerca scientifica o a fini statistici”) del D.Lgs. 196/2003 ed s.m.i., il consenso non è necessario nel caso in cui, a causa di particolari ragioni, informare gli interessati risulta impossibile, o implica uno sforzo sproporzionato, oppure rischia di rendere impossibile o di pregiudicare gravemente il conseguimento delle finalità della ricerca, a condizione che siano adottate misure appropriate per tutelare i diritti, le libertà e i legittimi interessi dell’ interessato, in conformità all’articolo 89 del Regolamento, comprese forme preventive di minimizzazione e di anonimizzazione dei dati. Tale previsione, tuttavia, presuppone lo svolgimento di un procedimento autorizzativo innanzi al Garante, che potrà adottare la propria decisione entro 45 giorni dall’istanza dell’eventuale titolare del trattamento. Trascorso tale periodo, in caso di silenzio dell’Autorità, la richiesta è da intendersi rigettata. Resta fermo il potere, in capo all’Autorità Garante della Privacy, di adottare provvedimenti generali sul tema.

• In caso di studio osservazionale prospettico sponsorizzato da ente “non profit” (secondo la definizione resa dal D.M. 30 Novembre 2021), in conformità al già citato art. 110 del D. Lgs 196/2003, il consenso dell’ interessato per il trattamento dei dati relativi alla salute, a fini di ricerca scientifica in campo medico, biomedico o epidemiologico, non è necessario quando la ricerca è effettuata in base a disposizioni di legge o di regolamento o al diritto dell’Unione europea in conformità all’articolo 9, paragrafo 2, lettera j) (i.e. necessità ai fini di archiviazione, nel perseguimento del pubblico interesse, per finalità scientifica o statistica), del GDPR, ivi incluso il caso in cui la ricerca rientra in un programma di ricerca biomedica o sanitaria previsto ai sensi dell’articolo 12-bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502 (“Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell’ articolo 1 della legge 23 ottobre 1992, n. 421”), ed è condotta e resa pubblica una valutazione d’ impatto ai sensi degli articoli 35 e 36 del Regolamento. Il consenso non è inoltre necessario quando, a causa di particolari ragioni, informare gli interessati risulta impossibile o implica uno sforzo sproporzionato, oppure rischia di rendere impossibile o di pregiudicare gravemente il conseguimento delle finalità della ricerca. In tali casi, il titolare del trattamento adotta misure appropriate per tutelare i diritti, le libertà e i legittimi interessi del paziente arruolato; inoltre, il programma di ricerca è oggetto di motivato parere favorevole del competente comitato etico a livello territoriale. Nei casi di cui al presente comma, il Garante individua le garanzie da osservare anche grazie all’adozione di provvedimenti generali. In tutti gli altri casi, il consenso è necessario e si applica l’art. 14 del GDPR.
• In caso di studio osservazionale retrospettivo “non profit” sponsorizzato da ente od istituzione si applicano grosso modo le stesse regole per lo studio osservazionale retrospettivo sponsorizzato da casa farmaceutica. Fermo restando quanto sopra, non costituisce trattamento ulteriore da parte di terzi il trattamento dei dati personali raccolti per l’attività clinica, a fini di ricerca, da parte degli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, pubblici e privati (IRCCS), in ragione del carattere strumentale dell’attività di assistenza sanitaria svolta dai predetti istituti rispetto alla ricerca, nell’osservanza di quanto previsto dall’articolo 89 del Regolamento. Completo la disamina informando che sul tema il Garante ha adottato delle FAQ.

Per oggi direi che è tutto, e virtualmente, dalle Isole Baleari, con la promessa di tornarci presto, a Voi la linea.

Siamo rimasti all’8 Agosto 2024, quando AIFA emana una determina pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 20 Agosto 2024, così intitolata: “Linea guida in materia di semplificazione regolatoria ed elementi di decentralizzazione ai fini della conduzione di sperimentazioni cliniche dei medicinali in conformità al Regolamento (UE) n. 536/2014” (di seguito “la Determina”). Da tempo succede che molti Sponsor di studi clinici mettano a disposizione dei centri di sperimentazione dei soggetti giuridici, in gergo tecnico denominati “Vendor”, per l’esternalizzazione di talune mansioni tipiche della sperimentazione che un tempo erano a carico dello Sponsor. Ad esempio, se vi è difficoltà per i pazienti a raggiungere il centro di sperimentazione, ecco che vengono mandati degli infermieri a domicilio per l’esecuzione di prelievi di sangue, oppure si organizza la consegna del farmaco presso il domicilio del paziente, il tutto a cura del “Vendor”.

AIFA raccomanda che lo Sponsor che acquista il servizio presso il “Vendor”, nonchè quest’ultimo che lo esegue in favore del centro di sperimentazione, sottoscrivano un contratto ove siano ben delineati obblighi e responsabilità di ciascuna parte. Ciò detto, la Determina altresì prevede che lo Sperimentatore Principale (in forze al centro di sperimentazione) sia il supervisore delle attività effettuate dal “Vendor” e debba ricevere tutte le informazioni necessarie relative al servizio, anche per valutare le effettive capacità organizzative del “Vendor” medesimo,  nonché per effettuare una analisi del rischio. Dunque, la Determina prevede la redazione di due contratti: (i) il primo, tra lo Sponsor ed il “Vendor” circa le attività a questo appaltate, (ii) il secondo, il contratto classico di sperimentazione clinica tra lo Sponsor ed il centro, ove sono dichiarate le attività che il “Vendor”  – che non è parte di questo secondo contratto – effettuerà in favore del centro.

Per verificare che il Vendor abbia dichiarato il vero nel contratto di sperimentazione clinica, dal punto di vista della diligenza richiesta al professionista, sarebbe doveroso che Sponsor e Vendor esibiscano al centro il contratto tra loro sottoscritto, così da chiudere una sorta di triangolazione Sponsor-Vendor- Centro.

Purtroppo, la Determina non è così chiara circa la necessità di esibizione della documentazione, e quindi la diligenza professionale resta in capo alla bontà delle parti coinvolte. Invero, vi sono stati soggetti che si sono rifiutati di esibire il contratto Sponsor-Vendor al centro di sperimentazione, e per esso allo Sperimentatore Principale, allegando presunte informazioni riservate in tali documenti. In pratica, in tali situazioni si richiederebbe una sorta di gioco al buio, in cui lo Sperimentatore Principale deve garantire un servizio a scatola “chiusa”. E’ evidente, a parere di chi scrive, che chi pretende una specifica del genere non conosce bene Renato Zero. Con buona pace di tutti gli “stakeholder” coinvolti.